试管婴儿反复移植失败,居然是这个原因!

 美国试管婴儿攻略     |      2021-01-16 13:47

试管婴儿技术成功的评估指标是活产率,高质量的实现标准包括单胎、足月、活产、健康、安全和舒适。反复种植失败也是一种不良生殖结局,和复发性流产一样,存在复杂而模糊的病因机制,其中遗传学问题是需要考虑的因素。

反复种植失败(RIF)是IVF过程中最棘手的问题之一。种植失败的定义为:胚胎移植后,≥5周B超未见孕囊。反复种植失败的定义存在较多的版本和争议,依据IVF/ICSI周期数和移植的高评分胚胎数而定。近年来单胚胎移植和单囊胚移植策略的变化,将影响这个定义。因此近期建议将2个连续的IVF、ICSI或FET周期之后,累计移植的胚胎数卵裂期不少于4枚,囊胚不少于2枚作为标准。

试管婴儿反复移植失败,居然是这个原因!

RIF的原因,理论上可以有:

①胚胎缺陷;

②子宫内膜容受性低下;

③多因素效应。

实际上,诊断病因十分困难。反复种植失败和复发性流产可能是一个连续过程的不同阶段,共成为“反复生育失败”,治疗的观念和途径相同,所以在缺少好的研究模型的情况下,可以用复发性流产的病因来推理反复种植失败的原理。胚胎的遗传性缺陷是RIF的重要原因。

1、胚胎缺陷的诊断目前是以胚胎染色体非整倍体为指标的,微缺失和单碱基突变与RIF的诊断尚无相关依据。根据既往的对胚胎染色体采用FISH技术的研究,形态看似“正常”的胚胎,其非整倍体的发生率高达~50%,和自然流产的绒毛细胞染色体非整倍体率相似。因此对RIF的患者,认为有指证进行胚胎植入前的遗传学筛查(PGS)。

目前发展的单细胞高通量基因芯片技术和二代测序技术已经基本取代了传统的FISH技术,可以对23对(24条)染色体进行全染色体组的分析。基于现代基因组检测技术,PGS对RIF的应用指证又提出讨论,认为可能提高对非整倍体胚胎的诊断效率,报道PGS的胚胎着床率可高达70%,在我们中心的对反复流产和反复种植失败患者的PGS,可获得~60%的持续妊娠率。但是PGS是否提高因高龄引起的反复种植失败的活产率仍然存在很大争议。

2、近年来,细胞代谢过程中释放的游离DNA检测技术,成为产前无创诊断的重要进展。同样胚胎发育过程中释放的游离DNA的应用研究得到重视。从卵泡液、囊胚腔液、和胚胎培养液中分别检测出游离基因组DNA和线粒体DNA,发现这些DNA的拷贝数和比例关系,与胚胎的形态学、囊胚形成率及妊娠率之间存在明显的相关性,提示这一技术很可能成为无创胚胎选择的重要方向,解决遗传学RIF的诊断问题。

3、近年来发展的Time-LapseMonitoring(TLM),已经在临床上得到应用,研究发现胚胎发育的时空规律可以作为预测和选择胚胎的依据。这些研究已经从胚胎形态学的指标,找到遗传学和表观遗传学的变化证据,从基因表达的视角,证实胚胎发育各阶段速度的精确性调控。但是目前尚未形成独立的诊断标准,等待临床大数据的分析结果才能定论。

4、RIF的研究中对子宫内膜的因素非常重视,其中许多与血栓形成倾向、内膜局部免疫学改变、自身免疫性疾病等有关的因素,实际上仍然是遗传学问题。包括V因子Leiden基因突变,亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因变异,凝血酶原基因突变,抗凝血酶基因突变,蛋白C和蛋白S缺陷,以及NK免疫球蛋白样受体基因多态性与HLA-C基因型变异,成为RIF的潜在原因。

5、目前的研究发现,精子的某些基因转录和表观遗传学调控可能影响胚胎的表型和发育潜能。

RIF的遗传学原因是ART技术最终要攻破的堡垒。究竟是胚胎原因还是内膜原因,目前是个无解的难题,需要进行深入的研究。